TEP-FDG et fièvre et/ou syndrome inflammatoire d’origine indéterminée

Je m’y recolle ! C’est un sujet qui me tient à cœur, et une fois encore, la vérité, ça me fait plaisir de vous en parler. 

1 – Position du problème

Je préfère borner le sujet avant d’aller plus avant. Pour parler de fièvre d’origine indéterminée (ou FUO pour Fever of Unknown Origin) « classique », il faut remplir plusieurs critères, pas nouveaux vu que la première grande publication sur la question remonte à 1961 :

  • Plus de 38,3 ° ;
  • Pendant plus de 3 semaines ;
  • En l’absence d’immunodépression ;
  • Sans diagnostic retrouvé après 1 semaine d’hospitalisation (ou 3 consultations, virage ambulatoire oblige).

Bon, bien sûr, pendant cette semaine d’hospitalisation ou à l’occasion de ces 3 consultations, vous n’allez pas vous tirer la nouille, et il y a une démarche structurée si après avoir soigneusement examiné votre patient(e) vous êtes bredouille. Un exemple tiré de cet article britannique :

f1-large

Après, il existe aussi des démarches un peu différentes pour les FUO nosocomiales, de l’immunodéprimé, du patient infecté par le VIH…

2 – Les examens avant le TEP-FDG

2.1 – Le gallium 67

Je vais vous parler d’une période dont ceux qui vivent dans le Nord-Pas de Calais ne sont pas tout à fait sortis, oui, il y a une survivance dans le coin. Ceux qui lisent mes âneries sur Twitter savent que je viens de faire passer 2 lexomils©™ avec un demi-litre de Jack Daniel’s, car je m’apprête à vous parler de gallium 67.

fake-smile

Sur le plan du comportement biologique, le gallium est un analogue du fer ; il va se lier aux mêmes protéines, la transferrine notamment, et être dissimulé aux agents infectieux par les cellules inflammatoires. Et donc l’idée est de localiser les foyers d’accumulation des cellules inflammatoires.

Tout ceci est bien beau et bien mignon, mais c’est quand on rentre dans les données pratiques que la prise de tête commence. Ce traceur a un certain nombre de défauts :

  • Il ne se prête pas particulièrement bien à l’imagerie : l’émission est répartie entre plusieurs énergies, soit à basse énergie, soit plutôt hautes, mais en bref jamais là où c’est pratique à détecter. Il faut donc installer sur les gamma-caméras des collimateurs spécifiques, pas ceux des scintigraphies osseuses, cardiaques, etc… Relou pour les manipulateurs.
  • La cinétique est lente ; au mieux, on peut faire des images à 6 heures, mais si ces images ne permettent pas de répondre à la question, ce qui est fréquemment le cas, ben tu proposes classiquement des images à 24 ou 48 heures. Voire 72 h, à la rigueur, c’est possible. Donc quand tu démarres l’examen, direct tu te demandes comment tu vas caser le retour, démarrer un jeudi ou un vendredi alors que tu es fermé le samedi et le dimanche (rappelez-vous, #VénalitéEtFainéantise), c’est un vrai pari…
  • Il y a une activité physiologique sur les fosses nasales, le foie, et une élimination urinaire et digestive. L’élimination digestive est bien pénible. Tu peux compter sur tes images tardives pour dire que ça a bougé et que c’est donc bien digestif. En pratique, le transit intestinal chez ta mamie à 150 de CRP depuis 3 semaines, hein…
  • Il y a une « activité ostéotrope ». Une petite fixation osseuse physiologique, quoi. C’est pas comme si la question d’une infection ostéo-articulaire n’était pas systématiquement au moins vaguement sur la table. Donc tu coup tu es plus ou moins obligé de faire une scintigraphie osseuse, et de t’arracher les cheveux à l’interprétation sur « est-ce qu’il y a plus de gallium que d’os, BORDAYL ? ».
  • Le rapport signal sur bruit (de fond) est sub-optimal. Je viens de le dire gentiment. Le fond de ma pensée, c’est que le bruit de fond est infernal, et que les foyers d’accumulation du gallium 67 qui t’intéressent sont modestes et pénibles à différencier de ce bruit de fond.
  • Et la dosimétrie n’est pas négligeable, de l’ordre de 10 à 15 mSv pour le gallium tout seul. Et comme tu y ajoutes une scintigraphie osseuse, et puis à peu près à chaque fois du SPECT-CT vu que t’as toujours un truc foireux, l’addition finit par être lourde, même pour un RLSS-sceptique comme moi…
  • Et classiquement, avoir donné des antibiotiques diminue la sensibilité de l’examen.

Bref, le gallium 67, vous l’aurez compris, ce n’est pas vraiment ma tasse de thé. J’ai vu des aînés formidablement à l’aise avec cet examen, j’ai été très impressionné, j’en ai donc montré des caisses à mes chefs puis à mes associés plus vieux, et puis au bout d’un moment, voilà, j’en ai eu plein le cul. Et donc sournoisement, j’ai utilisé les plus vils stratagèmes à ma disposition, comme émettre l’idée devant mes manips et secrétaires d’amour que si on ne mettait pas les scintigraphies au gallium les jours où j’étais là, j’en serais ravi, caser franco les examens sur les journées de mes associé(e)s, prévoir les images à 24/48/72 heures des jours où j’étais ailleurs… Oui, je sais, c’est petit. Et donc, je me suis mis à passer ces patients en TEP. Et puis mes associé(e)s ont été convaincu(e)s, en partie par ma mauvaise foi et ma mauvaise volonté, et en partie par les examens qu’ils ont eu sous les yeux.

2.2 – Les leucocytes marqués

Alors là, j’ai beaucoup plus d’estime pour cet examen. Simplement, je pense qu’il n’est pas adapté à cette indication précise.

Il y a deux manières de la faire :

  • Soit utiliser des fragments d’anticorps anti-granulocytaires murins, qui sont marquables de façon simple, qu’on injecte, images à 4 et souvent à 24 heures ;
  • Soit, Rolls-Royce, véritable marquage des leucocytes du patient par de blanches mains de radiopharmacien(ne)s.

C’est donc parfois long niveau logistique, on fait des images à 4 heures de l’injection et fréquemment le lendemain.

Mais autant c’est un super-examen pour dire si une prothèse est infectée, s’il y a une ostéite sous-jacente à une plaie du pied chez un(e) diabétique, quand il s’agit de partir à la pêche à une piste pour expliquer une fièvre ou un syndrome inflammatoire, c’est pas la même histoire. Notamment, l’afflux des leucocytes est très dépendant de la vascularisation, et se priver d’identifier les abcès, les ostéomyélites, les spondylodiscites… Et sur la pathologie cancéreuse, les granulomateuses, les vascularites, walou.

3 – Le TEP-FDG

Je vous avouerai que quand on m’a parlé sérieusement, au delà des anecdotes type « image rigolote et surprenante », de l’usage du TEP en pathologie inflammatoire et infectieuse, j’ai été un peu pris au dépourvu, parce que c’était un truc qui avait totalement échappé à ma veille bibliographique. Des gens admirables m’ont amené à me plonger dans le sujet, dans des circonstances assez formidables, je raconterai si un jour je fais sauter l’anonymat (et je pense avoir raconté l’histoire à tous les gens que je connais IRL…). Et c’était tellement logique de se servir du TEP-FDG dans ces circonstances que quand j’ai eu fini de lire, je me serais volontiers mis des baffes.

3.1 – Un peu d’histoire

A l’époque, l’Agence Europénne du Médicament avait ouvert la porte à cette utilisation dès 2009, mais le FDG n’avait pas vraiment l’AMM pour cet usage. Mais à nouveau, saluons nos universitaires, qui avaient très bien joué le coup, en faisant passer, comme pour toutes les AMM des radiopharmaceutiques, une formulation splendide de vagueté, je cite : « [Le FDG est indiqué dans les] pathologies, organes ou tissus dans lesquels une augmentation de la consommation de glucose est recherchée […]« .

C'est ça la puissance intellectuelle.gif

Quand t’as dit ça, t’as rien dit et t’as tout dit, en gros on fait ce qu’on veut. On reconnaît bien là la patte de gars qui ont passé des années à interpréter des scintigraphies V/P en critères PIOPED. « Mais dites-donc c’est quoi l’indication, je ne comprends pas bien, on dirait bien que c’est ni de l’oncologie, ni de la viabilité myocardique, ni de l’épilepsie réfractaire ? Vous ne seriez pas en train de faire n’importe quoi, et hors AMM qui plus outre ? » « Ah mais alors détrompez-vous, mon bon monsieur, figurez-vous que je recherche une augmentation de la consommation de glucose. » « Ah OK, pardon, au temps pour moi ! ».  Superbe.

Bref, la notion que les cellules inflammatoires en général fixent le FDG est antédiluvienne, par les mêmes mécanismes que les cellules tumorales (augmentation du transport transmembranaire, de façon indépendante de la présence d’insuline, et forte activité de l’hexokinase en intracellulaire qui entretient le gradient et  empêche la sortie du traceur de la cellule). C’est par exemple une des raisons pour laquelle les lymphomes hodgkiniens, où la charge tumorale n’est pas énorme, fixent la rage, de façon constante : c’est les lymphocytes et pas les cellules de Sternberg-Reed qu’on voit pour l’essentiel en TEP-FDG.

Le complément d’AMM est arrivé fin 2011, mais on a passé un bon moment à faire des examens avec des demandes du genre « Fièvre d’origine indéterminée depuis […], on n’a rien à se mettre sous la dent […] ganglion de 10,1 mm dans le médiastin, on s’est posé la question du lymphome LOL 😉 ^^ Bisous. ».

3.2 – Un peu d’épidémiologie

Une petite figure pour résumer la question de l’évolution des étiologies entre la publication précitée et, en gros, la période où on a commencé à utiliser le TEP, tirée de cet éditorial :

Capture d’écran 2017-02-18 à 23.42.47.jpg

Clairement, les choses ont changé. L’analyse que j’en fais, c’est que sur cette période, la biologie et l’imagerie ont changé du tout au tout ; souvenez-vous qu’en 1961, l’imagerie, c’était, pour résumer sauvagement, les radiographies et les angiographies ; l’échographie et le scanner sont apparus au cours des années 70, l’IRM dans les années 80. J’imagine qu’en biologie ça n’a pas dû chômer non plus. Bref, c’est au travail des consœurs et confrères sur les données cliniques, les examens, et leur usage, qu’on doit ces transformations.

Les deux flèches rouges à double tête ajoutée par mes soins à la figure reportent à l’autre extrémité la proportion  (et pas le nombre !) d’étiologies infectieuses dans la série de 1961 et la proportion de patient(e)s en définitive sans diagnostic en 2007, et elles soulignent les deux grandes évolutions : la proportion d’étiologies infectieuses se casse la gueule, et la proportion des sans diagnostic qui monte en flèche.

Voilà. Donc ceux qui restent, c’est des diagnostics difficiles.

3.3 – Un peu de réflexion sur l’évaluation des tests diagnostiques

Habituellement, un test diagnostique ça s’évalue avec deux qualités fondamentales : la sensibilité et la spécificité. Pour ça, il faut connaître le résultat du test diagnostique et disposer d’un résultat de référence pour déterminer si la maladie est présente ou pas.

Après, les vraies caractéristiques intéressantes, c’est la valeur prédictive positive (la proportion de patient(e)s avec un test positif qui ont effectivement la maladie), et la valeur prédictive négative (la proportion de patient(e)s avec un test négatif qui sont effectivement indemnes). Pour lesquelles il vous faut la prévalence de la maladie en question pour une évaluation un tant soit peu rigoureuse. Bref, je m’égare, je disgresse, je ferai un billet uniquement consacré à ce sujet un des ces quatre. Je suis persuadé qu’il faut faire comme ça, mais dans cette indication-là, à nouveau, ces outils sont inadaptés.

Parce qu’en matière de FUO, il ne s’agit pas de considérer un diagnostic unique, il y en a une tétrachiée ; la question du gold standard, et celle de la prévalence devient un peu indémerdable épineuse. A mon sens, la question n’est pas forcément d’avoir un diagnostic exact, c’est d’avoir une piste pour travailler, un os à ronger. Donc la question de l’évaluation des qualités d’un test dans ce genre d’indication, pour moi, ce n’est pas la sensibilité et la spécificité qui vont vous la résoudre, et les valeurs prédictives, c’est franchement de la science-fiction. Et j’avoue que lire les définitions contorsionnistes des vrais/faux positifs/négatifs dans la biblio me fait toujours bien marrer. Et l’enchaînement tranquille le chat sur les valeurs prédictives, oh ben on n’en est plus à ça près, hein.

Donc, et ce n’est que mon avis, les données qui ont un intérêt sont :

  • La proportion d’examens anormaux ;
  • La proportions d’examens effectivement utiles parmi ces examens anormaux ;
  • Les examens positifs qui ne mènent nulle part ou qui sont erronés (et là on s’approche des faux positifs classiques) ;
  • Et les diagnostics chez les gens dont les examens sont normaux.

 

4 – Bon, et alors, en pratique ?

4.1 – Les questions vraiment bassement pratiques

Alors là, c’est vraiment remarquable à quel point c’est pas chiant pour nous. A des détails tout à fait mineurs près, TEP-FDG pour indication inflammatoire ou infectieuse, ça se passe tout pareil qu’en oncologie. Les détails tout à fait mineurs sont qu’on fait beaucoup plus volontiers des examens corps entier, sans s’arrêter à la racine des cuisses, et que de temps à autres, quand la question d’une endocardite est sur la table notamment, on demande aux patient(e)s de faire des régimes de suppression de l’activité myocardique physiologique. Pareil, je ferai un billet spécifique, c’est croquignolet, vous verrez.

Le versant un peu plus pénible, c’est que les patients qui viennent en TEP-FDG pour ces indications sont un peu plus souvent hospitalisés qu’en oncologie, et donc il y a plus d’accidents de préparation :

  • Le maintien à jeun dépend de plus d’intervenants, pas uniquement du patient et de son/sa conjointe…
  • Il y a aussi plus de perfusions, d’antibiotiques parfois, qu’on ne peut pas toujours reconstituer avec ce qu’on veut, parfois les solutions glucosées sont la seule option, et là-dessus, ça peut merder bien comme il faut.
  • Et une fois le temps, la nutrition entérale.

Bref, c’est des patient(e)s de médecine aiguë. Je trouve pas mal de faire et de diffuser un document récapitulatif sur la préparation, destiné aux équipes soignantes, via les cadres infirmiers. Et puis avec le temps, les équipes des services correspondants se tannent et prennent l’habitude. Anecdote assez marrante, il y a une société d’ambulanciers qui bosse avec un des services avec qui on travaille, leurs équipes sont cool, et leurs gars ont pris l’habitude de jeter un œil aux solutés de perfusion avant d’embarquer les patients vers le TEP. Quand ils voient un glucosé, ils appellent avant de partir, on peut s’adapter, décaler, sans garder dans un box borgne, avec une surveillance moisie, un(e) patient(e) pas dans une forme olympique.  J’adore.

4.2 – Mais alors qu’est-ce que ça dit ?

4.2.1 – Quelle proportion d’examens anormaux ? Combien sont contributifs ?

Les premiers papiers sur le sujet sont vraiment vieux, et les conditions techniques rappellent des souvenirs de conditions techniques disons, euh, vintage, avec même des séries d’examens sans aucune correction d’atténuation, les connaisseurs apprécieront. Après, les critères de positivité de l’examen sont toujours définis papier par papier, donc… C’est sûr que si on considère qu’un examen avec un hypermétabolisme médullaire diffus chez un patient qui a 20’000 blancs et 150 de CRP est anormal… Ces conditions posées, on voit dans ces vieux papiers des temps héroïques beaucoup d’examens anormaux, et une utilité vraiment très variable.

On voit, une fois encore, avec l’arrivée de la fusion TEP-TDM, que la proportion d’examens anormaux change peu, entre 60 et 90 % (logique, les propriétés du FDG n’ont pas changé), mais que la proportion d’examen utiles, contributifs, grimpe et devient beaucoup plus homogène dans la fourchette haute des papiers plus anciens, entre 70 et 90 % selon les séries. Le tri dans ce qu’on vu au FDG, la routine, quoi. Par rapport à ce qui est observé en général dans ce genre de situations cliniques, c’est monumental.

Quand aux faux positifs, eh bien on en a entre 10 et 20 %.

Et qu’est ce qu’on trouve ? Des abcès, des Horton et des PPR chez les cinquantenaires et au delà, des cancers solides et des lymphomes, des tuberculoses, des granulomatoses pour en rester aux principaux. Après, on rentre dans l’inventaire à la Prévert.

4.2.2 – Et les examens normaux ?

Il y a toujours une proportion pas négligeable d’examens normaux (10 – 40 %, c’est pour voir ceux qui suivent) Là, il y a une constante dans toutes les séries : les FUO à TEP normale, il y a deux grands devenirs :

  1. L’évolution spontanément favorable, sans diagnostic retrouvé ;
  2. L’absence de diagnostic au terme du suivi, souvent prolongé.

Après chez les gens chez qui on trouve finalement un truc, dans les listes de diagnostics finaux cités dans ces papiers, il y a quelques grands groupes de diagnostics, qu’on pourrait regrouper dans le concept de « FUO à TEP-FDG négative » (me broutez pas sur la terminologie et pourquoi ils ont raté tel diagnostic, je cite, hein) :

  • Des vascularites des petits vaisseaux (PAN, MPO, Churg et Strauss) ;
  • La maladie de Still, qui revient avec une régularité métronomique ;
  • Des viroses (hépatites virales, CMV…), une fièvre Q, une typhoïde, des méningites virales ;
  • Quelques rhumatismes inflammatoires et collagénoses (lupus érythémateux aigü disséminé, spondylarthrite ankylosante), un syndrome de Sweet de ci, de là ;
  • Des fièvres médicamenteuses ;
  • Et des trucs dont on se demande un peu comment ils sont passés à l’as sur les explorations précédentes, genre des pyélonéphrites ?!?

Un truc qu’il faut aussi dire pour être honnête, c’est que la sémiologie dans le domaine a énormément changé au fil de ces papiers. Les gens qui ont pondu ces articles sont un peu des pionniers. Et des conclusions ahurissantes, j’en rends aussi une fois le temps, et je suis alors un peu déçu de la désinvolture de certains correspondants.

4.3 – Et en dehors des FUO classiques ?

La littérature est beaucoup moins abondante. Mais les résultats sont similaires chez les enfants, les patient(e)s infecté(e)s par le VIH, les patients de réanimation, les patient(e)s granulopéniques, les patient(e)s en insuffisance rénale…

 

5 – Tips & tricks pour prescrire à bon escient (et interpréter efficacement)

Point de vue personnel, bien sûr.

Il faut dire que c’est un examen coûteux. Il ne faudrait pas que ça parte dans le n’importe quoi, et j’ai pourtant peur que le départ soit imminent. Il y a des séries prospectives en cours avec des critères d’explorations préalables à l’inclusion très, très, légers, j’ai eu vent de sujets de thèse assez ahurissants…

Dubrow n'imp.gif

Donc, en vrac :

5.1 – Côté demandeur

Si votre patient(e) a une fièvre sans vrai syndrome inflammatoire biologique, passez votre chemin. Les probabilités sont que l’examen sera normal. Il y a de la littérature qui dit qu’avec une CRP à moins de 30, c’est mal barré.

Être béton sur les renseignements cliniques : c’est toujours des histoires compliquées, des bilans extensifs. Vous avez fait une synthèse pour votre réflexion personnelle, pour préparer votre courrier de sortie ou d’adressage ? J’achète, merci.

Être joignable au téléphone : c’est souvent le dossier que tu laisses de côté et que tu as besoin de discuter avec quelqu’un qui a le dossier bien en main. Parfois, il y a pas mal de trucs, et c’est bien de ne pas partir dans tous les sens. Sans-fil, portable.

Et si l’examen est normal, c’est fondamentalement une donnée rassurante. Il y a quelques points à revoir :

  • Revoir les données cliniques, à fond.
  • Farfouiller côté médicaments, compléments alimentaires, toxiques, etc…
  • Vous assurer qu’il n’y a pas un des examens du bilan préalable qui aurait été salopé, ou un élément sur lequel vous vous seriez voilé la face, que vous auriez laissé de côté ?
  • Et vous poser la question de la maladie de Still !

 

5.2 – Côté isotopiste

Lâchez l’outil SUVmax. Comme dans toute la pathologie infectieuse et inflammatoire, l’approche quantitative est inopérante ; passez à une approche sémiologique.

Le MIP vous donnera l’idée globale. Ca ne sert pas qu’à hypnotiser les cliniciens.

Vous avez fait de la médecine nucléaire parce qu’au départ, vous vouliez être ingénieur et que papa-maman vous ont obligé(e) à aller en médecine parce qu’elle ne trouvait pas ce métier assez prestigieux ou honorable ? Ces examens vont vous poser des problèmes. Vous avez besoin :

  1. De bosser. Passez du temps dans un Godeau ou un Harrison. Beaucoup.
  2. (Et aussi d’avoir une solide discussion avec vos parents).

C’est un sujet qui bouge. Lisez les revues qui traînent dans les services, y compris les case reports ou les « sections belles images », abonnez-vous à vos préférées, et lisez-les, vraiment. Faites-vous des alertes Medline sur le sujet. Peut-être que comme ça, vous n’écrirez jamais qu’une TEP de vascularite des petits vaisseaux est normale en vous disant « tiens ils ont une tronche rigolote, ces reins ».

 

Advertisements

Laisser un commentaire

Entrez vos coordonnées ci-dessous ou cliquez sur une icône pour vous connecter:

Logo WordPress.com

Vous commentez à l'aide de votre compte WordPress.com. Déconnexion / Changer )

Image Twitter

Vous commentez à l'aide de votre compte Twitter. Déconnexion / Changer )

Photo Facebook

Vous commentez à l'aide de votre compte Facebook. Déconnexion / Changer )

Photo Google+

Vous commentez à l'aide de votre compte Google+. Déconnexion / Changer )

Connexion à %s